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Epatite autoimmune


L'epatite autoimmune è una malattia epatica progressiva immune immunitaria cronica caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi specifici, un livello aumentato di gammaglobuline e una pronunciata risposta positiva agli immunosoppressori.

Per la prima volta, l'epatite in rapida evoluzione con un esito nella cirrosi epatica (nelle giovani donne) fu descritta nel 1950 da J. Waldenstrom. La malattia era accompagnata da ittero, aumento dei livelli sierici di globuline, disfunzione mestruale e rispondeva bene alla terapia con ormone adrenocorticotropo. Sulla base degli anticorpi antinucleari (ANA) trovati nel sangue dei pazienti, caratteristici del lupus eritematoso (lupus), nel 1956 la malattia divenne nota come "epatite lupoide"; Il termine "epatite autoimmune" fu introdotto in uso quasi 10 anni dopo, nel 1965.

Poiché nella prima decade dopo che l'epatite autoimmune è stata descritta per la prima volta, è stata più spesso diagnosticata nelle giovani donne, c'è ancora una convinzione errata che si tratti di una malattia dei giovani. Infatti, l'età media dei pazienti è di 40-45 anni, che è dovuta a due picchi di incidenza: all'età di 10-30 anni e nel periodo da 50 a 70. È caratteristico che dopo 50 anni l'epatite autoimmune debutta due volte più spesso di prima..

L'incidenza della malattia è estremamente ridotta (tuttavia, è una delle più studiate nella struttura della patologia autoimmune) e varia considerevolmente nei diversi paesi: tra la popolazione europea, la prevalenza di epatite autoimmune è di 0,1-1,9 casi per 100.000, e in Giappone, solo 0,01-0,08 ogni 100.000 abitanti all'anno. L'incidenza tra i rappresentanti di diversi sessi è anche molto diversa: il rapporto tra donne e uomini malati in Europa è 4: 1, nei paesi del Sud America - 4.7: 1, in Giappone - 10: 1.

In circa il 10% dei pazienti, la malattia è asintomatica ed è un reperto casuale durante l'esame per un altro motivo, nel 30% la gravità del danno epatico non corrisponde a sensazioni soggettive.

Cause e fattori di rischio

Il principale substrato per lo sviluppo di modificazioni necrotiche infiammatorie progressive nei tessuti del fegato è la reazione dell'aggressività immunitaria alle proprie cellule. Nel sangue dei pazienti con epatite autoimmune esistono diversi tipi di anticorpi, ma i più importanti per lo sviluppo di alterazioni patologiche sono gli autoanticorpi per la muscolatura liscia, gli anticorpi anti-muscolo liscio (SMA) e gli anticorpi antinucleari (ANA).

L'azione degli anticorpi SMA è diretta contro la proteina nella composizione delle strutture più piccole delle cellule muscolari lisce, gli anticorpi antinucleari lavorano contro il DNA nucleare e le proteine ​​dei nuclei delle cellule.

I fattori causali dell'attivazione a catena delle reazioni autoimmuni non sono noti per certo.

Un numero di virus con effetto epatotropico, alcuni batteri, metaboliti attivi di sostanze tossiche e medicinali e una predisposizione genetica sono considerati possibili provocatori della perdita della capacità del sistema immunitario di distinguere tra "il proprio e l'altro"

  • Virus dell'epatite A, B, C, D;
  • Virus Epstein: Barr, morbillo, HIV (retrovirus);
  • Virus Herpes simplex (semplice);
  • interferoni;
  • Antigene di Salmonella Vi;
  • funghi di lievito;
  • portatore di alleli (varianti strutturali di geni) HLA DR B1 * 0301 o HLA DR B1 * 0401;
  • assunzione di Metildopa, Ossifenisatina, Nitrofurantoina, Minociclina, Diclofenac, Propiltiouracile, Isoniazide e altri farmaci.

Forme della malattia

Esistono 3 tipi di epatite autoimmune:

  1. Si verifica in circa l'80% dei casi, più spesso nelle donne. È caratterizzato da un quadro clinico classico (epatite lupoide), presenza di anticorpi ANA e SMA, patologia immunitaria concomitante in altri organi (tiroidite autoimmune, colite ulcerosa, diabete, ecc.), Un decorso lento senza manifestazioni cliniche violente.
  2. Ha un decorso maligno, una prognosi sfavorevole (al momento della diagnosi, la cirrosi epatica è rilevata nel 40-70% dei pazienti), anche più spesso si sviluppa nelle donne. Caratterizzato dalla presenza nel sangue degli anticorpi LKM-1 al citocromo P450, anticorpi LC-1. Le manifestazioni immunitarie extraepatiche sono più pronunciate rispetto al tipo I.
  3. Le manifestazioni cliniche sono simili a quelle dell'epatite di tipo I, la principale caratteristica distintiva è il rilevamento degli anticorpi SLA / LP contro l'antigene solubile del fegato.

Attualmente, l'esistenza di epatite autoimmune di tipo III viene messa in discussione; si propone di considerarlo non come una forma indipendente, ma come un caso speciale di una malattia di tipo I.

I pazienti con epatite autoimmune necessitano di una terapia per tutta la vita, poiché nella maggior parte dei casi la malattia si ripresenta.

La divisione dell'epatite autoimmune in tipi non ha un significato clinico significativo, rappresentando un maggior grado di interesse scientifico, dal momento che non comporta cambiamenti in termini di misure diagnostiche e tattiche terapeutiche.

sintomi

Le manifestazioni della malattia non sono specifiche: non esiste un singolo segno che lo classifica in modo univoco come un sintomo di epatite autoimmune.

L'epatite autoimmune inizia, di norma, gradualmente, con tali sintomi comuni (un debutto improvviso si verifica nel 25-30% dei casi):

  • scarso benessere generale;
  • diminuzione della tolleranza alle attività fisiche abituali;
  • sonnolenza;
  • stanchezza;
  • pesantezza e sensazione di diffusione nel giusto ipocondrio;
  • colorazione itterica transitoria o permanente della pelle e della sclera;
  • colorazione delle urine scure (colore della birra);
  • episodi di aumento della temperatura corporea;
  • diminuzione o completa mancanza di appetito;
  • dolore muscolare e articolare;
  • irregolarità mestruali nelle donne (fino alla completa cessazione delle mestruazioni);
  • attacchi di tachicardia spontanea;
  • prurito;
  • arrossamento delle palme;
  • emorragie puntiformi, vene varicose sulla pelle.

L'epatite autoimmune è una malattia sistemica che colpisce un numero di organi interni. Le manifestazioni immunitarie extraepatiche associate all'epatite sono rilevate in circa la metà dei pazienti e sono spesso rappresentate dalle seguenti malattie e condizioni:

  • artrite reumatoide;
  • tiroidite autoimmune;
  • La sindrome di Sjogren;
  • lupus eritematoso sistemico;
  • anemia emolitica;
  • trombocitopenia autoimmune;
  • vasculite reumatica;
  • alveolite fibrosante;
  • La sindrome di Raynaud;
  • vitiligine;
  • alopecia;
  • lichen planus;
  • asma bronchiale;
  • scleroderma focale;
  • Sindrome CREST;
  • sindrome da sovrapposizione;
  • polimiosite;
  • diabete mellito insulino-dipendente.

In circa il 10% dei pazienti, la malattia è asintomatica ed è un reperto casuale durante l'esame per un altro motivo, nel 30% la gravità del danno epatico non corrisponde a sensazioni soggettive.

diagnostica

Per confermare la diagnosi di epatite autoimmune, viene effettuato un esame completo del paziente.

Le manifestazioni della malattia non sono specifiche: non esiste un singolo segno che lo classifica in modo univoco come un sintomo di epatite autoimmune.

Prima di tutto, è necessario confermare l'assenza di trasfusioni di sangue e abuso di alcool nella storia e di escludere altre malattie del fegato, della cistifellea e dei dotti biliari (zona epatobiliare), come ad esempio:

  • epatite virale (principalmente B e C);
  • La malattia di Wilson;
  • deficit di alfa-1-antitripsina;
  • emocromatosi;
  • epatite medica (tossica);
  • colangite sclerosante primitiva;
  • cirrosi biliare primitiva.

Metodi diagnostici di laboratorio:

  • determinazione del livello di siero gamma globulina o immunoglobulina G (IgG) (aumento di almeno 1,5 volte);
  • rilevamento sierico di anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi per la muscolatura liscia (SMA), anticorpi microsomiali epato-renali (LKM-1), anticorpi antigene solubile del fegato (SLA / LP), recettore asioglicoproteico (ASGPR), autoanticorpi anti-actina (AAA) ), ANCA, LKM-2, LKM-3, AMA (titolo adulto ≥ 1:88, bambini ≥ 1:40);
  • determinazione del livello delle transaminasi ALT e AST nel sangue (aumento).
  • Ultrasuoni degli organi addominali;
  • imaging a risonanza magnetica e calcolato;
  • biopsia puntura seguita da esame istologico di campioni di biopsia.

trattamento

Il principale metodo di trattamento dell'epatite autoimmune è la terapia immunosoppressiva con glucocorticosteroidi o la loro combinazione con citostatici. Con una risposta positiva al trattamento, i farmaci possono essere cancellati non prima di 1-2 anni. Va notato che, dopo la sospensione dei farmaci, l'80-90% dei pazienti dimostra una ripetuta attivazione dei sintomi della malattia.

Nonostante il fatto che la maggior parte dei pazienti mostri una tendenza positiva sullo sfondo della terapia, circa il 20% rimane immune agli immunosoppressori. Circa il 10% dei pazienti è costretto a interrompere il trattamento a causa di complicanze che si sono sviluppate (complicanze secondarie, sindrome di Cushing, obesità, osteoporosi, ipertensione arteriosa, oppressione della formazione del sangue, ecc.).

Con un trattamento complesso, il tasso di sopravvivenza a 20 anni supera l'80%, con il processo di scompenso, che scende al 10%.

Oltre alla farmacoterapia, viene eseguita l'emocorruzione extracorporea (plasmaferesi volumetrica, criopatia), che consente di migliorare i risultati del trattamento: regressione dei sintomi clinici, diminuzione della concentrazione gamma globulina e diminuzione del titolo anticorpale.

In assenza dell'effetto della farmacoterapia e dell'emorragia per 4 anni, è indicato il trapianto di fegato.

Possibili complicazioni e conseguenze

Complicazioni di epatite autoimmune possono essere:

  • lo sviluppo degli effetti collaterali della terapia, quando un cambiamento nel rapporto "rischio / beneficio" rende impraticabile l'ulteriore trattamento;
  • encefalopatia epatica;
  • ascite;
  • sanguinamento da vene varicose esofagee;
  • cirrosi epatica;
  • insufficienza epatocellulare.

prospettiva

Con epatite autoimmune non trattata, la sopravvivenza a 5 anni è del 50%, 10 anni - 10%.

Dopo 3 anni di trattamento attivo, la remissione di laboratorio e confermata strumentalmente viene raggiunta nell'87% dei pazienti. Il più grande problema è la riattivazione dei processi autoimmuni, che si osserva nel 50% dei pazienti entro sei mesi e nel 70% dopo 3 anni dalla fine del trattamento. Dopo aver raggiunto la remissione senza trattamento di mantenimento, può essere mantenuta solo nel 17% dei pazienti.

Con un trattamento complesso, il tasso di sopravvivenza a 20 anni supera l'80%, con il processo di scompenso, che scende al 10%.

Questi dati giustificano la necessità di una terapia per tutta la vita. Se il paziente insiste per interrompere il trattamento, è necessario un follow-up ogni 3 mesi.

Epatite autoimmune, trattamento, sintomi, cause, segni

Esistono tre tipi di epatite autoimmune: I, II e III.

Epatite autoimmune di tipo I

Il tipo I (epatite lupoide) è più comune. La maggior parte dei pazienti (78%) sono donne, discendenti di nativi del Nord Europa. Nella maggior parte dei casi (40%), la malattia inizia in modo acuto e in alcuni pazienti si sviluppa un'epatite fulminante. Un altro 25% dei pazienti chiede aiuto medico nella fase della cirrosi epatica, che indica una progressione asintomatica della malattia.

La prevalenza dell'epatite autoimmune di tipo I è di circa 17 ogni 100.000 abitanti. La quota di epatite autoimmune rappresenta l'11-23% di tutti i casi di epatite cronica.

Sintomi e segni I sintomi più comuni sono malessere e stanchezza. Di norma, c'è un aumento del fegato e dell'ittero.

Studi di laboratorio L'attività sierica di aminotransferasi è solitamente aumentata di un ordine di grandezza. L'attività della fosfatasi alcalina è spesso aumentata, ma non più del doppio. Anche caratterizzato da ipergammaglobulinemia (50-100 g / l), principalmente a causa di IgG.

L'esame istologico della biopsia epatica rivela necrosi a gradini moderata o marcata in assenza di danni ai dotti biliari, granulomi o cambiamenti marcati, permettendo di sospettare un'altra epatopatia. Possono essere rilevate cellule al plasma e strutture pseudo-ferrose ("rosette").

Epatite autoimmune di tipo II

Nella maggior parte dei casi, si sviluppa durante l'infanzia, ma si verifica anche negli adulti, e in questo caso è più spesso accompagnato da altre malattie autoimmuni. Spesso la malattia si sviluppa acutamente, a volte anche sotto forma di epatite fulminante, e progredisce rapidamente nella cirrosi epatica.

Epatite autoimmune di tipo III

L'epatite autoimmune di tipo III può essere una variante dell'epatite autoimmune di tipo I e non una malattia separata.

Tuttavia, nel 30% dei casi, in questi pazienti possono essere rilevati anticorpi per levigare i muscoli e gli anticorpi alle membrane degli epatociti, fattore reumatoide, anticorpi antitiroidei, anticorpi ai mitocondri.

Altri indicatori

Nei pazienti con epatite autoimmune, gli anticorpi alla frazione di specifiche lipoproteine ​​del fegato (lipoproteine ​​epatiche specifiche) e ad uno dei suoi componenti, il recettore delle asialoglicoproteine, sono quasi sempre rilevati. Questi anticorpi si trovano in una serie di malattie croniche del fegato, principalmente associate a disordini immunitari e accompagnate da infiammazione nella regione periportale. Il titolo anticorpale alla frazione di specifiche lipoproteine ​​epatiche e il recettore asialoglicoproteico è direttamente proporzionale alla gravità dell'epatite secondo un esame istologico e varia con la terapia immunosoppressiva.

La linea tra epatite autoimmune e cirrosi biliare primitiva non è sempre facile da disegnare. La sovrapposizione delle caratteristiche istologiche, cliniche e immunologiche di queste malattie è stata descritta. In alcuni pazienti giovani, l'epatite autoimmune può progredire con lo sviluppo di colangite sclerosante. Di regola, l'epatite autoimmune progredisce lentamente. Tuttavia, in alcuni casi, è possibile un forte peggioramento, che può portare a morte improvvisa.

Cause di epatite autoimmune

L'eziologia dell'epatite autoimmune, che è lo sviluppo di processi infiammatori e necrotici nel fegato, è sconosciuta.

Sintomi e segni di epatite autoimmune

Sono note due ondate di incidenza, tenendo conto dell'età di 10-30 anni dopo 40 anni. Le giovani donne sono spesso colpite, ma la malattia è registrata in tutti i gruppi.

Fino al 40% dei casi inizia con una foto di epatite acuta, ma raramente si verifica una insufficienza epatica acuta. Di norma, l'ittero, la debolezza, la stanchezza, il dolore addominale e la febbre appaiono e crescono. Nel 30-80% dei pazienti con cirrosi al momento della comparsa dei sintomi già formati.

Prima dell'uso della terapia immunosoppressiva, la mortalità a 3-5 anni era del 50%. Se con l'aiuto di tale terapia per mantenere la remissione, allora in presenza di cirrosi del fegato il tasso di sopravvivenza a 10 anni raggiunge il 90%.

C'è sempre la probabilità di avere sindromi aggiuntive. Pertanto, nell'8% dei pazienti con quadro clinico di epatite autoimmune, si riscontrano anticorpi antimitocondriali e colangite, che indica lo sviluppo della cirrosi epatica contemporaneamente all'epatite, e nel 6% dei casi, i segni di lesioni degli alberi biliare suggeriscono la colangite sclerosante primaria. Gli anticorpi anti-LKMI si trovano nel 2-5% dei pazienti con infezione da HCV.

Esame dell'epatite autoimmune

Per stabilire una diagnosi accurata, è necessario identificare autoanticorpi circolanti in un titolo superiore a 1:80; eccedente il normale contenuto di IgG, escludere altre cause della malattia.

Nei casi in cui non è possibile mettere insieme tutti i criteri classici per l'epatite autoimmune, utilizzare sistemi di punteggio standardizzati, compresi parametri clinici, di laboratorio e istologici appropriati.

L'epatite autoimmune è caratterizzata da un aumento dell'attività delle transaminasi (ACT e ALT) di un fattore di 1,5 rispetto al limite superiore della norma per più di 6 mesi. L'attività ALT> 1000 U / l è raramente rilevata (è necessario notare che l'attività ALT> 1000 U / l è caratteristica del danno epatico a seguito di esposizione a farmaci, danni virali e ischemia).

A seconda dei risultati del sondaggio sierologico, ci sono tre tipi di malattie:

  • Tipo 1. L'80% dei casi appartiene al primo tipo, il 70% di questi pazienti sono donne di età inferiore ai 40 anni. I pazienti identificano gli anticorpi antinucleari e / o gli anticorpi per levigare le cellule muscolari. Nel 97% dei casi, la concentrazione di IgG è aumentata. La malattia risponde bene alla terapia immunosoppressiva nell'80% dei pazienti, ma al momento della diagnosi il 25% ha cirrosi epatica.
  • Tipo 2. Un'opzione molto rara per gli Stati Uniti, in Europa può rappresentare il 20% dei casi. Di solito la diagnosi è stabilita nei bambini. I pazienti rilevano contemporaneamente anticorpi anti-LKMI e anti-LC, ma di solito sono assenti gli anticorpi antinucleari e gli anticorpi anti-cellule muscolari lisce. L'epatite è caratterizzata da un decorso progressivo e non risponde bene alla terapia immunosoppressiva.
  • Tipo 3. Il quadro clinico della malattia è lo stesso del tipo 1, ma non sono stati rilevati anticorpi antinucleari, anticorpi anti-cellule muscolari lisce e anti-LKMI, tuttavia sono presenti anticorpi contro l'antigene solubile del fegato (anti-SLA).

L'epatite autoimmune è caratterizzata da un significativo aumento dell'attività delle transaminasi (leggermente al di sotto di 2000 unità), sebbene a volte salga a diverse migliaia di unità, alla rilevazione di anticorpi per miociti muscolari lisci e anticorpi antinucleari, un aumento di IgG (policlonali). Normalmente, il contenuto di globuline nel sangue non supera 35 g / l. Un aumento delle globuline superiore a 45 g / l dovrebbe sempre far sospettare che il paziente abbia un'epatite autoimmune.

La diagnosi è confermata dalla biopsia epatica. Trattamento: i glucocorticoidi e l'azatioprina (1 mg / kg) sono prescritti a pazienti che sono temporaneamente controindicati in terapia ormonale a causa di sospetta epatite virale fino all'esclusione dell'epatite (negativo per HBsAg). Se questa terapia non è efficace, i pazienti giovani (sotto i 30 anni) dovrebbero essere sospettati della malattia di Wilson.

Biopsia epatica

La malattia è caratterizzata da cambiamenti infiammatori periportali e lobulari. Tuttavia, non vi sono segni patognomonici di epatite autoimmune. La prognosi è determinata dalla gravità dei cambiamenti istologici (infiammazione) e dello stadio (fibrosi): l'identificazione di ponti e necrosi multilobulare, la cirrosi dà origine a una prognosi meno ottimistica. I risultati di biopsie ripetute durante la terapia aiutano a determinare le probabilità che la remissione senza trattamento duri a lungo.

Trattamento dell'epatite autoimmune

In precedenza, l'epatite autoimmune è stata diagnosticata in base ai risultati di un esame istologico già in una fase avanzata, quando la malattia è progredita e in 4-5 anni ha provocato la morte. Oggi, la maggior parte dei pazienti entra nel campo visivo dei medici molto prima, prima dello sviluppo della cirrosi epatica. I tassi di mortalità nei gruppi di controllo dei pazienti e gli ampi studi controllati mostrano che senza trattamento, più della metà dei pazienti muore entro 3-5 anni. Dati significativi sono stati accumulati a favore del fatto che la terapia immunosoppressiva, compresi i glucocorticoidi, porta ad una diminuzione della mortalità. Il trattamento ha lo scopo di sopprimere l'infiammazione, ridurre la gravità della fibrosi e prevenire la progressione dell'epatite cronica con lo sviluppo della cirrosi.

glucocorticoidi

Prednisone e Prednisolone sono ugualmente efficaci. Sono nominati tra 2-4 settimane. Se il risultato è evidente, la dose di glucocorticoidi viene ridotta ogni 2 settimane, concentrandosi sull'attività di AST e ALT. Dopo aver raggiunto la remissione, alcuni pazienti hanno dosi di glucocorticoidi sufficientemente basse di mantenimento e solo con la completa abolizione del farmaco si osserva una recidiva. Nella maggior parte dei casi (circa il 75%), è necessario un trattamento permanente. Durante la remissione, puoi provare a cancellare i glucocorticoidi. In caso di recidiva, il trattamento deve essere ripreso immediatamente e continuato per tutta la vita. Il trattamento a lungo termine con glucocorticoidi è associato al rischio di osteoporosi e fratture da compressione della colonna vertebrale. Ai pazienti viene mostrato un regolare esercizio fisico, calcio combinato con vitamina D e difosfonati. I glucocorticoidi hanno effetti collaterali ben studiati, prevedibili e dose-dipendenti: ipertensione arteriosa, cataratta, diabete, osteoporosi, suscettibilità a varie infezioni e aumento di peso. La maggior parte di questi effetti indesiderati viene eliminata se la dose di farmaci non supera i 10-15 mg / die.

Azatioprina e mercaptopurina

L'uso di azatioprina consente di ottenere la remissione con dosi inferiori di glucocorticoidi.

L'azatioprina alla dose di 2 mg / kg viene prescritta contemporaneamente ai glucocorticoidi. Di per sé, non porta alla remissione, ma in alcuni casi è sufficiente mantenere la remissione. Una volta raggiunta la remissione, la dose di azatioprina può essere ridotta a 50-75 mg. La mercaptopurina è il metabolita attivo dell'azatioprina, tuttavia, nel trattamento dell'epatite autoimmune, questi farmaci non sono equivalenti.

L'omozigosi per l'allele che codifica per la forma inattiva di tiopurina-B-metiltransferasi (un enzima coinvolto nel metabolismo di azatioprina e mercaptopurina) è stata osservata nello 0,3% della popolazione e in eterozigosi (moderata carenza dell'enzima) -11%. In questi casi, l'attività dei farmaci, così come i loro effetti tossici, come la neutropenia e l'oppressione della formazione del sangue, aumentano. Pertanto, prima della nomina di azatioprina o mercaptopurina, deve essere esclusa la presenza di deficit congenito di tiopurina S-Metiltransferasi.

Gli effetti collaterali dell'azatioprina e della mercaptopurina comprendono nausea, vomito, eruzione cutanea, pancreatite e citopenia, che si verificano in meno del 10% dei casi. Questi fenomeni sono reversibili con riduzione della dose o sospensione del farmaco.

Altri trattamenti

Con l'inefficacia dei glucocorticoidi e l'intolleranza all'azatioprina, la ciclosporina viene utilizzata in una dose di 5-6 mg / kg.

In un piccolo numero di pazienti sono stati testati tacrolimus, acido micofenolico, tioguanina, sirolimus e budesonide. I risultati sono misti.

Risultati del trattamento

La remissione è raggiunta dopo 18 mesi nel 65% dei pazienti e dopo 3 anni nell'80%. Il quadro istologico viene normalizzato dopo 3-8 mesi dal miglioramento clinico.

Se i criteri per la remissione sono raggiunti, puoi provare a cancellare il farmaco; tuttavia, questo è possibile solo nel 21% dei pazienti. Con la ripresa del trattamento, di solito è possibile ottenere nuovamente la remissione, ma quando si ferma, la ricaduta si sviluppa di nuovo.

In circa il 10% dei pazienti, il trattamento è inefficace. Nel 70% di questi pazienti, è possibile ottenere un miglioramento nell'appuntamento di dosi più elevate di prednisone o prednisone in associazione con azatioprina. Il trattamento viene effettuato per tutta la vita. Dopo aver raggiunto la remissione, puoi provare a ridurre la dose di droghe. Con il trattamento, il tasso di sopravvivenza a 10 anni è di circa il 90%. La presenza di cirrosi nella biopsia epatica non influisce sull'efficacia del trattamento - tali pazienti devono essere trattati allo stesso modo dei pazienti senza cirrosi. Il cancro epatocellulare si sviluppa nello 0,5% dei pazienti con epatite autoimmune, ma solo in presenza di cirrosi epatica. Per rilevare un possibile tumore, gli ultrasuoni vengono eseguiti una volta all'anno.

Trapianto di fegato

Con lo sviluppo di insufficienza epatica e l'inefficacia del trattamento farmacologico può essere effettuato il trapianto di fegato. Il tasso di sopravvivenza dopo il trapianto è dell'83-92% e il tasso di sopravvivenza a dieci anni è del 75%. Con una terapia immunosoppressiva insufficiente, è possibile la recidiva dell'epatite. Nel 3-5% dei casi dopo il trapianto, per ragioni non correlate all'epatite autoimmune, si sviluppa l'epatite autoimmune de novo - specialmente nei bambini che ricevono ciclosporina.

Mantenimento di pazienti con epatite autoimmune

La terapia è prescritta se l'attività di ALT / AST supera la norma di oltre 1,5 volte, la concentrazione di IgG è 2 volte e durante una biopsia viene rilevata un'epatite periportale moderata o pronunciata. Indicazione assoluta - una situazione in cui l'attività di AST / ALT è più di 10 volte superiore al normale, l'epatite morfologicamente grave con necrosi e una chiara progressione della malattia sono rilevati:

  • I glucocorticoidi costituiscono la base del trattamento. In 2-4 anni, è possibile ottenere la remissione in parametri biochimici e istologici nell'80% dei pazienti. Sono prescritti solo glucocorticoidi o glucocorticoidi in combinazione con azatioprina. La dose iniziale di prednisone è di solito 30-50 mg 1 volta al giorno per via orale per 14 giorni. Inoltre, l'obiettivo è ridurre la dose di 5 mg ogni 10 giorni prima di una dose di mantenimento di 5-15 mg al giorno o meno. Non dovresti provare a cancellare il farmaco prima di 2 anni dall'inizio della terapia e, dopo questo periodo, la questione dell'annullamento viene decisa sulla base del quadro istologico (la malattia peggiora nel 100% dei casi se i segni di cirrosi compaiono in background; nel 20% dei casi contro Recupero "istologico"). Sembra che la probabilità di esacerbazione non dipenda dalla risposta alla terapia. Nel 10% dei pazienti, nonostante l'uso di glucocorticoidi, l'epatite progredisce.
  • Azatioprina. Non ha senso affidarsi al raggiungimento della remissione quando si usa il farmaco come monoterapia. Utile combinazione di azatioprina con glucocorticoidi o usarla come terapia di mantenimento dopo l'abolizione degli ormoni. In questo caso, la remissione persiste in oltre l'80% dei pazienti per 1-10 anni. Solitamente nella composizione della combinazione, l'azatioprina viene prescritta in una dose di 1-1,5 mg / kg / die. La dose viene aumentata a 2-2,5 mg / kg / die se la monoterapia viene eseguita dopo aver raggiunto la remissione. L'azione del farmaco è caratterizzata da gravi effetti collaterali. Prima di iniziare l'uso, è importante controllare l'attività della tiopurina metil transferasi.
  • Nuovi immunosoppressori. Il loro vero valore nell'epatite autoimmune non è completamente compreso.
  • Trapianto di fegato L'operazione può essere offerta a un paziente con un decorso in rapida progressione, specialmente se non è stato raggiunto alcun effetto significativo entro 4 anni di trattamento conservativo o nel caso in cui lo scompenso epatico si manifesti molto presto. I tassi di sopravvivenza a 5 e 10 anni dopo il trapianto raggiungono rispettivamente il 90 e il 75%. L'epatite autoimmune può anche svilupparsi nel trapianto, ma raramente porta alla morte dell'organo trapiantato.

Che cos'è l'epatite autoimmune: sintomi, diagnosi, trattamento, prognosi

L'epatite autoimmune si riferisce al danno epatico cronico di natura progressiva, che presenta sintomi di un processo infiammatorio preprortale o più esteso ed è caratterizzato dalla presenza di specifici anticorpi autoimmuni. Si trova in ogni quinto adulto affetto da epatite cronica e nel 3% dei bambini.

Secondo le statistiche, le rappresentanti femminili soffrono di questo tipo di epatite molto più spesso degli uomini. Di norma, la lesione si sviluppa durante l'infanzia e il periodo da 30 a 50 anni. L'epatite autoimmune è considerata una malattia in rapida evoluzione che si trasforma in cirrosi o insufficienza epatica, che può essere fatale.

Cause della malattia

In poche parole, l'epatite autoimmune cronica è una patologia in cui il sistema immunitario distrugge il suo stesso fegato. Le cellule della ghiandola si atrofizzano e vengono sostituite da elementi del tessuto connettivo che non sono in grado di svolgere le funzioni necessarie.

La classificazione internazionale della 10a revisione della malattia classifica la patologia autoimmune cronica nella sezione K75.4 (codice ICD-10).

Le cause della malattia non sono ancora completamente comprese. Gli scienziati ritengono che ci sia un numero di virus che può innescare un meccanismo patologico simile. Questi includono:

  • virus dell'herpes umano;
  • Virus Epstein-Barr;
  • virus che sono agenti causali dell'epatite A, B e C.

Si ritiene che la predisposizione ereditaria sia inclusa anche nella lista delle possibili cause dello sviluppo della malattia, che si manifesta con una mancanza di immunoregolazione (perdita di sensibilità ai propri antigeni).

Un terzo dei pazienti presenta una combinazione di epatite autoimmune cronica con altre sindromi autoimmuni:

  • tiroidite (patologia della tiroide);
  • Malattia delle tombe (produzione eccessiva di ormoni tiroidei);
  • anemia emolitica (distruzione dei propri globuli rossi da parte del sistema immunitario);
  • gengivite (infiammazione delle gengive);
  • 1 tipo di diabete mellito (sintesi insufficiente di insulina da parte del pancreas, accompagnata da alti livelli di zucchero nel sangue);
  • glomerulonefrite (infiammazione dei glomeruli dei reni);
  • irite (infiammazione dell'iride dell'occhio);
  • Sindrome di Cushing (sintesi eccessiva di ormoni surrenali);
  • Sindrome di Sjogren (infiammazione combinata delle ghiandole di secrezione esterna);
  • neuropatia dei nervi periferici (danno non infiammatorio).

forma

L'epatite autoimmune in bambini e adulti è divisa in 3 tipi principali. La classificazione si basa sul tipo di anticorpi rilevati nel flusso sanguigno del paziente. Le forme differiscono l'una dall'altra dalle caratteristiche del corso, dalla loro risposta al trattamento. Anche la prognosi patologica è diversa.

Tipo I

Caratterizzato dai seguenti indicatori:

  • anticorpi antinucleari (+) nel 75% dei pazienti;
  • anticorpi anti-muscolo liscio (+) nel 60% dei pazienti;
  • anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili.

L'epatite si sviluppa anche prima della maggiore età o già durante la menopausa. Questo tipo di epatite autoimmune risponde bene al trattamento. Se la terapia non viene eseguita, si verificano complicazioni durante i primi 2-4 anni.

Tipo II

  • la presenza di anticorpi diretti contro gli enzimi delle cellule epatiche e dell'epitelio dei tubuli dei reni in ciascun paziente;
  • si sviluppa in età scolare.

Questo tipo è più resistente al trattamento, compaiono le recidive. Lo sviluppo della cirrosi si verifica più volte più spesso che con altre forme.

Tipo III

Accompagnato dalla presenza nel flusso sanguigno di anticorpi malati contro l'antigene epatico e epato-pancreatico. Determinato anche dalla presenza di:

  • fattore reumatoide;
  • anticorpi antimitocondriali;
  • anticorpi contro gli antigeni del citolemma degli epatociti.

Meccanismo di sviluppo

Secondo i dati disponibili, il punto principale nella patogenesi dell'epatite cronica autoimmune è il difetto del sistema immunitario a livello cellulare, che causa danni alle cellule epatiche.

Gli epatociti sono in grado di degradarsi sotto l'influenza dei linfociti (uno dei tipi di cellule leucocitarie), che hanno una maggiore sensibilità alle membrane delle cellule della ghiandola. In parallelo a questo, c'è una predominanza di stimolazione del funzionamento dei linfociti T con un effetto citotossico.

Il ruolo di un certo numero di antigeni determinati nel sangue non è ancora noto nel meccanismo di sviluppo. Nell'epatite autoimmune, i sintomi extraepatici sono dovuti al fatto che i complessi immunitari circolanti nel sangue circolano nelle pareti vascolari, il che porta allo sviluppo di reazioni infiammatorie e danni ai tessuti.

I sintomi della malattia

Circa il 20% dei pazienti non presenta sintomi di epatite e cerca aiuto solo al momento dello sviluppo delle complicanze. Tuttavia, ci sono casi di acuta esordio acuto della malattia, in cui una significativa quantità di cellule epatiche e cerebrali sono danneggiate (sullo sfondo dell'effetto tossico di quelle sostanze che sono normalmente inattivate dal fegato).

Manifestazioni cliniche e reclami di pazienti con carattere di epatite autoimmune:

  • un forte calo delle prestazioni;
  • il giallo della pelle, delle mucose, delle secrezioni delle ghiandole esterne (es. salivare);
  • ipertermia;
  • milza ingrossata, a volte fegato;
  • sindrome del dolore addominale;
  • linfonodi ingrossati.

C'è dolore nella zona delle articolazioni colpite, accumulo anormale di liquido nelle cavità articolari e gonfiore. C'è un cambiamento nello stato funzionale delle articolazioni.

Kushingoid

È una sindrome di ipercorticismo, manifestata da sintomi simili a segni di eccessiva produzione di ormoni surrenali. I pazienti lamentano un eccessivo aumento di peso, la comparsa di un rosso brillante sul viso, il diradamento degli arti.

Questo è l'aspetto di un paziente con ipercorticismo.

Sulla parete addominale anteriore e sulle natiche si formano delle smagliature (smagliature che ricordano bande di colore blu-viola). Un altro segno - in luoghi di maggiore pressione, la pelle ha un colore più scuro. Le manifestazioni frequenti sono acne, eruzioni cutanee di varia origine.

Stadio di cirrosi

Questo periodo è caratterizzato da un esteso danno epatico, in cui si verifica l'atrofia degli epatociti e la loro sostituzione con tessuto fibroso cicatriziale. Il medico può determinare la presenza di segni di ipertensione portale, manifestata da un aumento della pressione nel sistema delle vene portale.

Sintomi di questa condizione:

  • un aumento delle dimensioni della milza;
  • vene varicose dello stomaco, retto;
  • ascite;
  • difetti erosivi possono apparire sulla mucosa dello stomaco e del tratto intestinale;
  • indigestione (perdita di appetito, nausea e vomito, flatulenza, dolore).

Esistono due tipi di epatite autoimmune. Nella forma acuta, la patologia si sviluppa rapidamente e durante la prima metà dell'anno, i pazienti mostrano già segni di manifestazione di epatite.

Se la malattia inizia con manifestazioni extraepatiche e alta temperatura corporea, ciò può portare a diagnosi errate. A questo punto, il compito di uno specialista qualificato è quello di differenziare la diagnosi di epatite autoimmune con lupus eritematoso sistemico, reumatismi, artrite reumatoide, vasculite sistemica, sepsi.

Funzioni diagnostiche

La diagnosi di epatite autoimmune ha una caratteristica specifica: il medico non deve aspettare sei mesi per fare una diagnosi, come con qualsiasi altro danno cronico al fegato.

Prima di procedere con l'esame principale, lo specialista raccoglie dati sulla storia della vita e delle malattie. Chiarisce la presenza di reclami dal paziente, quando c'era una pesantezza nell'ipocondrio destro, la presenza di ittero, ipertermia.

Il paziente riferisce la presenza di processi infiammatori cronici, patologie ereditarie e cattive abitudini. La presenza di un farmaco a lungo termine, il contatto con altre sostanze epatotossiche è chiarito.

La presenza della malattia è confermata dai seguenti dati di ricerca:

  • la mancanza di trasfusioni di sangue, abuso di alcool e droghe tossiche in passato;
  • mancanza di marcatori di infezione attiva (stiamo parlando di virus A, B e C);
  • aumento dei livelli di immunoglobulina G;
  • elevato numero di transaminasi (ALT, AST) nella biochimica del sangue;
  • gli indicatori di marcatori di epatite autoimmune superano il livello normale un numero significativo di volte.

Biopsia epatica

Nell'analisi del sangue, chiariscono la presenza di anemia, un numero maggiore di leucociti e gli indicatori di coagulazione. In biochimica - il livello di elettroliti, transaminasi, urea. È anche necessario condurre un'analisi delle feci su uova helminth, un coprogram.

Dai metodi diagnostici strumentali utilizzati per la biopsia di puntura dell'organo interessato. L'esame istologico determina la presenza di zone di necrosi del parenchima epatico e l'infiltrazione linfoide.

L'uso della diagnosi ecografica, della TC e della RMN non fornisce dati accurati sulla presenza o assenza della malattia.

Gestione del paziente

Nell'epatite autoimmune, il trattamento inizia con la correzione della dieta. I principi di base della dietoterapia (conformità con la tabella numero 5) si basano sui seguenti punti:

  • almeno 5 pasti al giorno;
  • calorie giornaliere - fino a 3000 kcal;
  • cucinando per una coppia, la preferenza è data ai cibi stufati e bolliti;
  • la consistenza del cibo deve essere pura, liquida o solida;
  • ridurre la quantità di sale in entrata a 4 g al giorno e acqua - a 1,8 litri.

La dieta non dovrebbe contenere cibo con fibre grossolane. Prodotti consentiti: varietà a basso contenuto di grassi di pesce e carne, verdure, bollite o fresche, frutta, cereali, latticini.

Trattamento farmacologico

Come curare l'epatite autoimmune, dire ad un epatologo. È questo specialista che si occupa della gestione del paziente. La terapia consiste nell'utilizzare i glucocorticosteroidi (farmaci ormonali). La loro efficacia è associata con l'inibizione della produzione di anticorpi.

Il trattamento esclusivamente con questi farmaci viene effettuato su pazienti con processi tumorali o quelli in cui vi è una forte diminuzione del numero di epatociti normalmente funzionanti. Rappresentanti - Desametasone, Prednisolone.

Un'altra classe di farmaci ampiamente utilizzati nel trattamento è immunosoppressori. Inoltre inibiscono la sintesi di anticorpi prodotti per combattere agenti alieni.

L'appuntamento simultaneo di entrambi i gruppi di farmaci è necessario per improvvise fluttuazioni dei livelli di pressione arteriosa, in presenza di diabete, pazienti con sovrappeso, pazienti con patologie cutanee, nonché pazienti con osteoporosi. Rappresentanti di farmaci - Ciclosporina, Ecoral, Consupren.

La prognosi del risultato della terapia farmacologica dipende dalla scomparsa dei sintomi della patologia, dalla normalizzazione delle conte ematiche biochimiche, dai risultati della puntura della biopsia epatica.

Trattamento chirurgico

Nei casi più gravi, è indicato il trapianto di fegato. È necessario in assenza di un risultato del trattamento farmacologico e dipende anche dallo stadio della patologia. Il trapianto è considerato l'unico metodo efficace per combattere la malattia in ogni quinto paziente.

L'incidenza di epatiti ricorrenti nell'innesto varia dal 25 al 40% di tutti i casi clinici. Un bambino malato ha più probabilità di soffrire di un problema simile rispetto a un paziente adulto. Di norma, una parte del fegato di un parente stretto viene utilizzata per il trapianto.

La prognosi di sopravvivenza dipende da una serie di fattori:

  • la gravità del processo infiammatorio;
  • terapia in corso;
  • uso di innesto;
  • prevenzione secondaria.

È importante ricordare che l'auto-medicazione per l'epatite autoimmune cronica non è consentita. Solo uno specialista qualificato è in grado di fornire l'assistenza necessaria e scegliere una tattica razionale di gestione del paziente.

Epatite autoimmune

Epatite autoimmune - cronica danno epatocellulare progressiva, procedimento periportale con segni di infiammazione o più ampio, ipergammaglobulinemia e la presenza di autoanticorpi fegato associati siero. Le manifestazioni cliniche di epatite autoimmune comprendono disturbi asthenovegetative, ittero, dolore al quadrante superiore destro, eruzioni cutanee, epatomegalia e splenomegalia, amenorrea in donne, ginecomastia - uomini. Diagnosi di epatite autoimmune è basato sulla rilevazione sierologica di anticorpi antinucleo (ANA), anti-muscolatura liscia (SMA), anticorpi anti microsomi epatici e renali et al., Ipergammaglobulinemia, aumentato titolo di IgG, e biopsia epatica. La base del trattamento dell'epatite autoimmune è la terapia immunosoppressiva con glucocorticosteroidi.

Epatite autoimmune

Nella struttura dell'epatite cronica in gastroenterologia, la quota di danno epatico autoimmune rappresenta il 10-20% dei casi negli adulti e il 2% nei bambini. Le donne sviluppano l'epatite autoimmune 8 volte più spesso rispetto agli uomini. Il picco della prima età dell'incidenza si verifica all'età di 30 anni, il secondo - nel periodo della postmenopausa. Il decorso dell'epatite autoimmune è di natura rapidamente progressiva, in cui la cirrosi epatica si sviluppa molto presto, ipertensione portale e insufficienza epatica che portano alla morte dei pazienti.

Cause di epatite autoimmune

L'eziologia dell'epatite autoimmune non è ben compresa. Si ritiene che la base per lo sviluppo dell'epatite autoimmune sia l'adesione con alcuni antigeni del complesso principale di istocompatibilità (HLA umano) - alleli DR3 o DR4, rilevati nell'80-85% dei pazienti. Presumibilmente innescare fattori scatenanti l'autoimmunità in individui geneticamente predisposti, può agire virus di Epstein-Barr, epatite (A, B, C), il morbillo, herpes (HSV-1 e HHV-6), e di alcuni farmaci (ad esempio, l'interferone ). In oltre un terzo dei pazienti con epatite autoimmune, vengono rilevate anche altre sindromi autoimmuni come la tiroidite, la malattia di Graves, la sinovite, la colite ulcerosa, la malattia di Shegren, ecc.

La base della patogenesi di epatite autoimmune è carenza immunoregolazione: riduzione sottopopolazione di linfociti T soppressori, che porta alla incontrollata IgG cellule sintesi B e la distruzione delle membrane delle cellule epatiche - epatociti aspetto caratteristico di anticorpi sierici (ANA, SMA, anti-LKM-l).

Tipi di epatite autoimmune

A seconda degli anticorpi prodotti, si distinguono i tipi di epatite autoimmune I (anti-ANA, anti-SMA positivo), II (anti-LKM-l) e III (anti-SLA positivi). Ciascuno dei tipi distinti della malattia è caratterizzato da un profilo sierologico peculiare, caratteristiche di flusso, risposta alla terapia immunosoppressiva e prognosi.

L'epatite autoimmune di tipo I si verifica con la formazione e la circolazione di anticorpi antinucleari (ANA) nel sangue nel 70-80% dei pazienti; anticorpi anti-muscolo liscio (SMA) nel 50-70% dei pazienti; anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili (pANCA). L'epatite autoimmune di tipo I spesso si sviluppa tra i 10 ei 20 anni e dopo 50 anni. È caratterizzato da una buona risposta alla terapia immunosoppressiva, la possibilità di ottenere una remissione stabile nel 20% dei casi anche dopo il ritiro dei corticosteroidi. Se non trattata, la cirrosi epatica si forma entro 3 anni.

Quando l'epatite autoimmune di tipo II nel sangue nel 100% dei pazienti ci sono anticorpi ai microsomi del fegato e del rene di tipo 1 (anti-LKM-l). Questa forma di malattia si sviluppa nel 10-15% dei casi di epatite autoimmune, principalmente nell'infanzia, ed è caratterizzata da un'elevata attività biochimica. L'epatite autoimmune di tipo II è più resistente all'immunosoppressione; con l'abolizione delle droghe spesso si verifica una recidiva; la cirrosi epatica si sviluppa 2 volte più spesso rispetto all'epatite autoimmune di tipo I.

Autoimmune epatite di tipo III anticorpi del modulo e pechenochio antigene epatico-pancreatico solubile (anti-SLA e anti-LP). Molto spesso, quando questo tipo di rilevato ASMA, fattore reumatoide, anticorpi mitocondriali (AMA), anticorpi contro gli antigeni di membrana di fegato (antiLMA).

Per forme di realizzazione atipica epatite autoimmune includono sindromi trasversali che comprendono anche sintomi di cirrosi biliare primaria, colangite sclerosante primaria, epatite virale cronica.

Sintomi di epatite autoimmune

Nella maggior parte dei casi, l'epatite autoimmune si manifesta improvvisamente e nelle manifestazioni cliniche non differisce dall'epatite acuta. Inizialmente procede con grave debolezza, mancanza di appetito, ittero intenso, comparsa di urine scure. Quindi, entro pochi mesi, si svolge la clinica per l'epatite autoimmune.

Raramente, l'insorgenza della malattia è graduale; in questo caso, disturbi astenovegetativi, malessere, pesantezza e dolore nell'ipocondrio destro, prevalgono lievi ittero. In alcuni pazienti, l'epatite autoimmune inizia con febbre e manifestazioni extraepatiche.

Periodo schierato sintomi di epatite autoimmune includono grave debolezza, sensazione di pesantezza e dolore nel quadrante superiore destro, nausea, prurito, linfoadenopatia. Per non costante caratteristica di epatite autoimmune, peggio durante i periodi di esacerbazioni ittero, un ingrossamento del fegato (epatomegalia) e milza (splenomegalia). Un terzo delle donne con epatite autoimmune sviluppare amenorrea, irsutismo; i ragazzi possono avere la ginecomastia.

tipiche reazioni cutanee: capillari, e palmo eritema lupus, porpora, acne, teleangectasie sul viso, collo e mani. Durante i periodi di esacerbazione di epatite autoimmune può osservare fenomeno ascite transitori.

manifestazioni sistemiche di epatite autoimmune riferisce migrazione artrite recidivante che colpisce le grandi articolazioni, ma non porta alla loro deformazione. Molto spesso, epatite autoimmune si verifica in concomitanza con colite ulcerosa, miocardite, pleurite, pericardite, glomerulonefrite, tiroidite, la vitiligine, insulino-dipendente diabete mellito, iridociclite, sindrome di Sjogren, la sindrome di Cushing, alveolite fibrosante, anemia emolitica.

Diagnosi di epatite autoimmune

I criteri diagnostici per l'epatite autoimmune sono marcatori sierologici, biochimici e istologici. Secondo i criteri internazionali, è possibile parlare di epatite autoimmune se:

  • una storia di mancanza di trasfusioni di sangue, assunzione di farmaci epatotossici, abuso di alcool;
  • i marcatori di infezione virale attiva (epatite A, B, C, ecc.) non sono rilevati nel sangue;
  • il livello di γ-globuline e IgG supera i livelli normali di 1,5 volte o più;
  • attività significativamente aumentata di AST, ALT;
  • titoli anticorpali (SMA, ANA e LKM-1) per adulti sopra 1:80; per bambini sopra 1:20.

Una biopsia epatica con esame morfologico di un campione di tessuto rivela un quadro di epatite cronica con segni di attività pronunciata. I segni istologici di epatite autoimmune sono ponti o necrosi a gradini del parenchima, infiltrazione linfoide con abbondanza di plasmacellule.

Gli esami strumentali (ecografia epatica, risonanza magnetica epatica, ecc.) Nell'epatite autoimmune non hanno un valore diagnostico indipendente.

Trattamento dell'epatite autoimmune

La terapia patogenetica dell'epatite autoimmune consiste nel condurre una terapia immunosoppressiva con glucocorticosteroidi. Questo approccio consente di ridurre l'attività dei processi patologici nel fegato: aumentare l'attività dei soppressori del T, per ridurre l'intensità delle reazioni autoimmuni che distruggono gli epatociti.

In genere la terapia immunosoppressiva in epatite autoimmune effettuata prednisolone o metilprednisolone nella dose iniziale di 60 mg (1 ° settimana), 40 mg (2 ° settimana), 30 mg (3-4 settimane w) con una riduzione a 20 mg in una manutenzione dose. La riduzione del dosaggio giornaliero viene eseguita lentamente, data l'attività del decorso clinico e il livello di marcatori sierici. Il paziente deve assumere la dose di mantenimento fino a quando gli indicatori clinici, di laboratorio e istologici sono completamente normalizzati. Il trattamento dell'epatite autoimmune può durare da 6 mesi a 2 anni, e talvolta durante tutta la vita.

Con l'inefficacia della monoterapia, è possibile introdurre nel regime di trattamento dell'epatite autoimmune azatioprina, clorochina, ciclosporina. In caso di fallimento del trattamento immunosoppressivo dell'epatite autoimmune per 4 anni, ricadute multiple, effetti collaterali della terapia, la domanda viene sollevata e il trapianto di fegato.

Prognosi per l'epatite autoimmune

In assenza di trattamento dell'epatite autoimmune, la malattia progredisce costantemente; non si verificano remissioni spontanee. L'esito dell'epatite autoimmune è la cirrosi epatica e insufficienza epatica; La sopravvivenza a 5 anni non supera il 50%. Con l'aiuto di una terapia tempestiva e ben eseguita, è possibile ottenere la remissione nella maggior parte dei pazienti; tuttavia, il tasso di sopravvivenza per 20 anni è superiore all'80%. Il trapianto di fegato dà risultati paragonabili alla remissione raggiunta dal farmaco: una prognosi a 5 anni è favorevole nel 90% dei pazienti.

epatite autoimmune solo possibile prevenzione secondaria, incluso il monitoraggio regolare gastroenterologo (epatologo), il controllo degli enzimi epatici, contenuti γ-globulina, autoanticorpi per ottenere tempestiva o ripresa della terapia. I pazienti con epatite autoimmune raccomandati delicato trattamento con restrizione emotivo e fisico lo stress, la dieta, la rimozione della vaccinazione profilattica, limitando il farmaco.

Epatite autoimmune cronica (tipo I)

Nel 1950, Waldenstrom descrisse l'epatite cronica, che si verifica prevalentemente nei giovani, specialmente nelle donne. Da quel momento in poi, alla sindrome furono dati vari nomi che, tuttavia, non ebbero successo. Per non essere basato su uno qualsiasi dei fattori (eziologia, genere, età, cambiamenti morfologici), che, inoltre, non differiscono in costanza, il termine "epatite autoimmune cronica" è stato preferito. La frequenza di utilizzo di questo termine è ridotta, che può essere associata ad un'identificazione più efficace di altre cause di epatite cronica, come farmaci, epatite B o C.

eziologia

L'eziologia è sconosciuta. I cambiamenti immunitari sono evidenti. I livelli sierici di globulina γ sono estremamente alti. I risultati positivi del test delle cellule LE in circa il 15% dei pazienti hanno portato alla comparsa del termine "epatite lupoide". Anticorpi tissutali sono stati trovati in una proporzione significativa di pazienti.

L'epatite cronica ("lupoid") e il lupus eritematoso sistemico classico non sono malattie identiche, poiché nel lupus eritematoso raramente si verificano cambiamenti nel fegato. Inoltre, nel sangue dei pazienti con lupus eritematoso sistemico non ci sono anticorpi per lisciare muscoli e mitocondri.

Meccanismi immunitari e autoanticorpi

L'epatite cronica autoimmune è una malattia con immunoregolazione compromessa, rappresentata da un difetto nelle cellule T soppressori (regolatorie). Il risultato di ciò è la produzione di autoanticorpi contro gli antigeni di superficie degli epatociti. Non è noto se il difetto nell'apparato regolatore immunitario sia primario o se sia una conseguenza dei cambiamenti acquisiti nella struttura antigenica dei tessuti.

L'infiltrato mononucleare nell'area portale è costituito da linfociti B e aiutanti T con cellule citotossiche / soppressive relativamente rare. Questo è coerente con il punto di vista che la citotossicità anticorpo-dipendente è il principale meccanismo di effetto.

I pazienti hanno costantemente alti livelli di anticorpi circolanti per il virus del morbillo. Ciò è probabilmente dovuto all'iperfunzione del sistema immunitario e non alla riattivazione del virus persistente.

Resta da vedere la natura dell'antigene bersaglio della membrana epatocitaria. Uno dei possibili antigeni, la proteina della membrana epatica (LMP), sembra svolgere un ruolo significativo nel verificarsi della necrosi a gradini. Dimostrazione dell'immunità cellulo-mediata contro le proteine ​​di membrana. Le cellule T periferiche del sangue attivate in relazione alle membrane epatiche possono essere importanti per l'attacco autoimmune nell'epatite cronica.

Nel siero dei pazienti ha rivelato un gran numero di autoanticorpi. Il loro ruolo nella patogenesi e nel decorso della malattia è sconosciuto, ma hanno un grande valore diagnostico. Non ci sono prove che gli anticorpi contro gli antigeni cellulari possano mediare un attacco autoimmune da soli.

Gli anticorpi antinucleari sono presenti nel siero in circa l'80% dei pazienti. Immagini omogenee (diffuse) e "maculate" di immunofluorescenza sono equivalenti. L'immagine "screziata" è più comune nei pazienti giovani con alti livelli di transaminasi sieriche.

Il contenuto di DNA a doppio filamento è aumentato in tutti i tipi di epatite cronica e i titoli più alti sono osservati in pazienti con epatite autoimmune, nei quali scompare dopo la terapia con corticosteroidi. Questa è una manifestazione non specifica dell'attività infiammatoria.

Gli anticorpi per la muscolatura liscia (actina) sono presenti in circa il 70% dei pazienti con epatite autoimmune e sono presenti in circa il 50% dei pazienti con PBC. Nei titoli bassi, sono anche rilevati nell'epatite acuta A e B o nella mononucleosi infettiva. Titoli superiori a 1:40 sono raramente rilevati, ad eccezione dell'epatite cronica autoimmune di tipo I. Gli anticorpi appartengono alla classe IgM e l'antigene si riferisce alla S-actina dei muscoli lisci e scheletrici. È anche presente nella membrana cellulare e nel citoscheletro della cellula epatica. Pertanto, la comparsa di anticorpi per la muscolatura liscia può essere considerata come una conseguenza del danno alle cellule del fegato.

Anticorpi al recettore dell'asialoglicoproteina umana. L'antigene è un componente di una specifica proteina epatica (LSP). La sua presenza è strettamente associata all'infiammazione e all'attività dell'epatite.

Gli anticorpi antimitocondriali, di regola, sono assenti o il loro titolo è molto basso.

genetica

Come con altre malattie autoimmuni, le donne predominano tra i pazienti (8: 1). La malattia può essere familiare

I linfociti T Effector riconoscono un antigene solo se sono rappresentati da molecole HLA autologhe sulla superficie degli epatociti danneggiati. L'interazione tra le molecole HLA, i peptidi antigenici presentati nella regione del loro letto ei recettori delle cellule T è fondamentale. Alcuni alleli su loci HLA indicano la suscettibilità individuale alla malattia corrispondente. Viene ereditata solo la predisposizione e non la malattia stessa, che può essere "avviata" dall'antigene.

Il principale complesso di istocompatibilità (MHC) si trova sul braccio corto del cromosoma 6. I geni MHC di classe I e II sono altamente polimorfici. L'epatite autoimmune di tipo I nella razza bianca è associata con HLA-A1-B8-DR3 o con HLA-DR4. In Giappone, la malattia è associata principalmente con HLA-DR4. Le informazioni riguardanti l'epatite autoimmune di tipo II sono limitate. L'analisi della regione ipervariabile HLA di classe II ha dimostrato che la razza bianca è cruciale per l'insorgenza di epatite autoimmune di tipo I è lisina in posizione 71, mentre i giapponesi sono una posizione importante 13.

I geni che codificano come complemento sono anche polimorfici e sono noti come geni HLA di classe III. L'allele C4A-QO HLA classe III è marcatamente elevata nell'epatite autoimmune di tipo I e II. In futuro, la tipizzazione HLA può essere utilizzata per determinare la suscettibilità all'epatite cronica autoimmune. Tuttavia, per ulteriori progressi, è essenziale chiarire la natura del peptide antigenico nel letto HLA rappresentato dai linfociti.

Cambiamenti morfologici nel fegato

Il quadro morfologico corrisponde a un'epatite cronica grave. L'attività del processo è espressa in modo non uniforme e alcune aree potrebbero essere quasi normali.

Nella zona 1 sono visibili infiltrati cellulari, principalmente da linfociti e plasmacellule, che penetrano tra le cellule epatiche. La maggiore formazione di setti isola gruppi di cellule epatiche sotto forma di rosette. La distrofia grassa è assente. Puoi vedere la zona del collasso. Il tessuto connettivo è introdotto nel parenchima. La cirrosi si sviluppa rapidamente, di solito di tipo macronodulare. Ovviamente, epatite cronica e cirrosi si sviluppano quasi contemporaneamente.

Nel tempo, l'attività del processo diminuisce, l'infiltrazione cellulare e il numero di diminuzione della necrosi a gradini, il tessuto fibroso diventa più denso. Ad autopsie in casi avanzati, si nota un'immagine di cirrosi inattiva. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, una ricerca approfondita consente di identificare sulla periferia dei nodi della zona di necrosi del gradino e la formazione di prese.

Sebbene l'infiammazione e la necrosi possano scomparire completamente durante le remissioni e la malattia resti inattiva per vari intervalli di tempo, la rigenerazione è inadeguata, poiché l'architettura perilobulare non ritorna alla normalità e il modello di danno viene rivelato in un secondo momento.

All'inizio della malattia, la cirrosi si sviluppa in solo un terzo dei pazienti, ma viene generalmente rilevata 2 anni dopo il suo debutto. Episodi ricorrenti di necrosi seguiti da crollo dello stroma e fibrosi aggravano la cirrosi. Nel corso del tempo, il fegato diventa piccolo e subisce cambiamenti cirrotici.

Manifestazioni cliniche

La malattia si verifica prevalentemente nei giovani; L'età della metà dei pazienti varia da 10 a 20 anni. Il secondo picco della malattia si osserva nel periodo della menopausa. Tre quarti sono donne. L'insorgenza della malattia viene solitamente cancellata, il paziente soffre di malessere generale, si nota il giallo. In circa un quarto dei casi, la malattia si manifesta come tipico attacco di epatite virale acuta. Solo nel caso di ittero persistente il medico è preoccupato per la possibilità di danno epatico cronico. Non è noto se la malattia sia iniziata da epatite virale acuta o da una banale infezione intercorrente in un paziente con epatite cronica a lungo esistente.

Nella maggior parte dei casi, l'immagine del danno epatico non è coerente con la durata stabilita dei sintomi. L'epatite cronica può rimanere asintomatica per diversi mesi (e possibilmente anni) fino a quando l'ittero diventa ovvio e può essere fatta una diagnosi. La malattia può essere riconosciuta prima se la ricerca di routine rivela lo stigma della malattia epatica oi risultati di uno studio biochimico sulla funzionalità epatica sono diversi dalla norma.

In alcuni pazienti, l'ittero è assente, nonostante il fatto che i livelli di bilirubina sierica di solito aumentano. L'ittero evidente è spesso episodico. Ittero colestatico occasionalmente marcato.

L'amenorrea è di solito osservata, le mestruazioni regolari sono un segno favorevole. L'aspetto delle mestruazioni, tuttavia, può essere associato ad un aumento dei sintomi e alla gravità dell'ittero. Altri sintomi includono epistassi, sanguinamento delle gengive e comparsa di lividi con traumi minimi.

Diamo un caso tipico. Questa, di regola, una ragazza è più alta della media, di una costituzione corretta e di una condizione generale soddisfacente. Gli asterischi vascolari si trovano quasi sempre sul viso, sul collo o nelle braccia. Di solito sono piccoli e appaiono e scompaiono con i cambiamenti nell'attività della malattia. A volte sulla pelle delle cosce, sulle superfici laterali della parete addominale e nei casi più gravi - e nella parte superiore delle braccia, sul petto e sulla schiena si trova una striscia viola-bluastra. Una persona può essere arrotondata prima dell'uso di corticosteroidi. Acne pronunciata, irsutismo può essere osservato. Ci possono essere lividi sulla pelle.

La palpazione dell'addome nelle fasi iniziali è determinata da un margine denso del fegato, che sporge di circa 4 cm da sotto l'arco costale. Il lobo sinistro può essere sproporzionatamente aumentato nella regione epigastrica; nodi occasionalmente palpabili. La milza è quasi sempre ingrandita. Nelle fasi successive del fegato si restringe e diventa non disponibile per la palpazione. Ascite, edema ed encefalopatia epatica sono segni tardivi.

Episodi ripetuti di malattia epatica attiva alternano il suo corso.

Manifestazioni extraepatiche

Nell'epatite autoimmune cronica attiva, non è solo il fegato ad essere colpito.

Le persone con una malattia grave possono sviluppare ipertermia. In questi pazienti, la poliartrite acuta ricorrente può verificarsi anche con il coinvolgimento di articolazioni grandi, che non è accompagnato dalla loro deformazione ed è di natura migratoria. Nella maggior parte dei casi, c'è dolore e rigidità senza gonfiore apprezzabile. Di solito tali cambiamenti sono completamente risolti.

Le manifestazioni cutanee comprendono capillare allergico, acne, eritema, lupus eritematoso e porpora.

Può verificarsi splenomegalia senza ipertensione portale, spesso con linfoadenopatia generalizzata, che sembra essere parte di un singolo processo di iperplasia linfoide.

Una biopsia renale rivela spesso una glomerulite lieve. I depositi di immunoglobuline e complemento si possono trovare nei glomeruli. I complessi contenenti piccole ribonucleoproteine ​​nucleari e IgG sono caratteristici principalmente per i pazienti con malattie renali. Gli anticorpi glomerulari sono rilevati in quasi la metà dei pazienti, ma non sono correlati al volume di danno renale.

I cambiamenti nei polmoni, tra cui la pleurite, infiltrati polmonari migratori e atelettasie, si trovano nella fase attiva della malattia. L'impoverimento del pattern polmonare su una radiografia del torace può essere dovuto a precapillari dilatati. Un'elevata gittata cardiaca nella malattia epatica cronica "contribuisce allo sviluppo di ipervolemia polmonare. Sono anche rilevate anastomosi artero-venose polmonari multiple. Un'altra possibile opzione è l'alveolite fibrosante.

L'ipertensione polmonare primitiva è descritta in un solo paziente con una lesione multisistemica.

I cambiamenti endocrini includono l'aspetto cushingoide, l'acne, l'irsutismo e le strie della pelle. I ragazzi possono sviluppare ginecomastia. È possibile lo sviluppo della tiroidite di Hashimoto e altre anomalie dalla ghiandola tiroidea, incluso il mixedema e la tireotossicosi. Sia prima che dopo la diagnosi di epatite cronica, i pazienti possono sviluppare il diabete.

Lieve anemia, leucopenia e trombocitopenia sono associate ad una milza ingrossata (ipersplenismo). L'anemia emolitica con un test di Coombs positivo è un'altra complicanza rara. Occasionalmente, la sindrome eosinofila è associata a epatite cronica.

La colite ulcerosa aspecifica può verificarsi insieme con epatite cronica attiva o complicare il suo corso.

Esistono rapporti sullo sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC), ma questo è molto raro.

Ricerca biochimica

La ricerca biochimica rivela i segni di una malattia molto attiva. Oltre all'iperbilirubinemia dell'ordine di 2-10 mg% (35-170 mmol / l), nel siero è presente un livello molto alto di γ-globulina, che è più di 2 volte superiore al limite superiore del normale. L'elettroforesi rivela gammopatia policlonale, occasionalmente monoclonale. L'attività delle transaminasi sieriche è molto alta e di solito supera la norma di oltre 10 volte. Il livello di albumina nel siero viene mantenuto entro il range normale fino alle fasi tardive dell'insufficienza epatica. Nel corso della malattia, l'attività delle transaminasi e i livelli di γ-globulina diminuiscono spontaneamente.

Caratteristiche caratteristiche dell'epatite cronica autoimmune:

  • Di solito le donne sono malate
  • Età 15-25 anni o menopausa
  • Siero: aumento di 10 volte dell'attività delle transaminasi, aumento di 2 volte della γ-globulina
  • Biopsia epatica: processo attivo non specifico
  • Anticorpi antinucleari> 1:40, diffusi
  • Anticorpi per attuare> 1:40
  • Buona risposta ai corticosteroidi

Il livello di α-fetoproteina sierica (α-FP) in un terzo dei pazienti può essere più di 2 volte superiore al limite superiore del normale. Durante la terapia con corticosteroidi, la sua concentrazione diminuisce.

Cambiamenti ematologici

Trombocitopenia e leucopenia sono spesso osservate e possono verificarsi anche prima dell'inizio della fase tardiva dell'ipertensione portale e un significativo aumento della milza. È anche comune una forma lieve di anemia normocromulare normocromica. Il tempo di protrombina è spesso aumentato anche nelle prime fasi, quando la funzione degli epatociti è ancora preservata.

Biopsia epatica

La biopsia con puntura epatica è un metodo molto valido. In alcuni casi, è impossibile eseguirlo a causa di disturbi della coagulazione del sangue. Una biopsia rivela un quadro di epatite cronica grave classica.

Diagnosi differenziale

Per chiarire la presenza di cirrosi, può essere necessaria una biopsia epatica.

La differenziazione con l'epatite B cronica viene eseguita identificando i marcatori dell'epatite B.

Nei pazienti non trattati con epatite cronica e anticorpi anti-HCV, possono essere rilevati autoanticorpi tissutali in circolo. Alcuni test della prima generazione danno risultati falsi positivi a causa dell'alto livello di globuline sieriche, ma a volte anche i test della seconda generazione mostrano un risultato positivo. Nei pazienti con infezione cronica da HCV possono essere presenti anticorpi LKM II circolanti.

La differenziazione con la malattia di Wilson è vitale. Una storia familiare significativa di malattia epatica è essenziale. Nel debutto della malattia di Wilson, si osservano spesso emolisi e ascite. È desiderabile studiare la cornea con una lampada a fessura per rilevare l'anello Kaiser-Fleischer. Questo dovrebbe essere fatto in tutti i pazienti di età inferiore ai 30 anni con epatite cronica. Un contenuto ridotto di rame e ceruloplasmina nel siero e una maggiore concentrazione di rame nelle urine confermano la diagnosi. Il contenuto di rame nel fegato è aumentato.

La natura medicinale della malattia deve essere esclusa (assunzione di nitrofurantoina, metildopa o isoniazide).

L'epatite cronica può essere associata a colite ulcerosa. Questa combinazione deve essere differenziata con colangite sclerosante, che di solito aumenta l'attività della fosfatasi alcalina e non vi sono anticorpi sierici per la muscolatura liscia. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica ha valore diagnostico.

Malattia epatica alcolica Per la diagnosi, l'anamnesi, la presenza di stimmi di alcolismo cronico e un fegato grande e doloroso sono importanti. L'esame istologico rivela fegato grasso (raramente combinato con epatite cronica), ialina alcolica (corpo di Mallory), infiltrazione focale con leucociti polimorfonucleati e massimo danno alla zona 3.

L'emocromatosi deve essere esclusa determinando il ferro nel siero.

trattamento

Studi clinici controllati hanno dimostrato che la terapia con corticosteroidi prolunga la vita in caso di grave epatite cronica di tipo I.

I benefici del trattamento sono particolarmente evidenti nei primi due anni. La debolezza diminuisce, l'appetito migliora, la febbre e l'artralgia sono curabili. Il ciclo mestruale viene ripristinato. La bilirubina, la γ-globulina e l'attività delle transaminasi sono generalmente ridotte. I cambiamenti sono così pronunciati che sulla loro base è possibile stabilire la diagnosi di epatite cronica autoimmune. L'esame istologico del fegato durante il trattamento rivela una diminuzione dell'attività del processo infiammatorio. Tuttavia, per impedire l'esito dell'epatite cronica nella cirrosi non è possibile.

Una biopsia epatica dovrebbe precedere l'inizio del trattamento. Se i disturbi della coagulazione sono controindicati per questa procedura, una biopsia deve essere eseguita il prima possibile dopo la remissione avviata dai corticosteroidi.

La dose abituale di prednisone 30 mg / die per 1 settimana, seguita da riduzione a una dose di mantenimento di 10-15 mg al giorno. Il corso iniziale dura 6 mesi. Al raggiungimento della remissione, che viene giudicata sulla base dei risultati della ricerca clinica e di laboratorio e, se possibile, di una biopsia ripetuta del fegato, la dose del farmaco viene gradualmente ridotta entro 2 mesi. In generale, la terapia con prednisone dura in genere circa 2-3 anni o più, spesso per tutta la vita. Il ritiro prematuro del farmaco porta ad esacerbazione della malattia. Sebbene il trattamento venga di solito ripreso dopo 1-2 mesi, sono possibili esiti fatali.

È difficile determinare il momento della cessazione della terapia. Forse più preferito è la terapia di mantenimento a lungo termine con piccole dosi (meno di 10 mg / die) di prednisone. Il prednisolone può essere usato a una dose leggermente più alta. La prescrizione di prednisone a giorni alterni non è raccomandata a causa della maggiore frequenza di gravi complicanze e di un più raro raggiungimento della remissione secondo la ricerca istologica.

Le complicanze della terapia con corticosteroidi includono viso lunare, acne, obesità, irsutismo e smagliature. Sono particolarmente indesiderabili per le donne. Complicazioni più gravi sono ritardo della crescita in pazienti di età inferiore a 10 anni, diabete mellito e infezioni gravi.

La perdita ossea viene rilevata anche a una dose di 10 mg di prednisone al giorno e si correla con la durata della terapia. Gli effetti collaterali sono rari se la dose di prednisone non supera i 15 mg / die. Se è necessario superare questa dose o in caso di complicanze gravi, devono essere prese in considerazione opzioni di trattamento alternative.

Se a una dose di prednisone 20 mg / giorno di remissione non è arrivato, è possibile aggiungere azatioprina 50-100 mg / die alla terapia. Non è adatto per l'uso diffuso. Il trattamento lungo (per molti mesi o anche anni) con questo farmaco ha degli inconvenienti ovvi.

Altre indicazioni per la prescrizione di azatioprina sono un aumento dei segni di cushingoide, comorbidità come il diabete e altri effetti indesiderati che si verificano con l'uso di prednisone in dosi necessarie per ottenere la remissione.

Azatioprina ad alte dosi isolata (2 mg per 1 kg di peso corporeo) può essere prescritta a pazienti che hanno raggiunto una remissione completa di almeno 1 anno con il trattamento combinato. Gli effetti collaterali includono artralgia, mielosoppressione e un aumento del rischio di cancro.

La ciclosporina può essere utilizzata in pazienti resistenti alla terapia con corticosteroidi. Questo farmaco tossico dovrebbe essere usato solo come ultima risorsa, con una terapia standard inefficace.

Le indicazioni per il trapianto di fegato sono discusse nei casi in cui non è stato possibile ottenere la remissione con l'aiuto di corticosteroidi o con un processo molto lontano quando si sviluppano complicanze della cirrosi. La sopravvivenza dopo il trapianto di fegato è paragonabile a quella dei pazienti in cui la remissione è ottenuta con l'aiuto di corticosteroidi. Le biopsie epatiche ripetute dopo il trapianto non rivelano una recidiva di epatite cronica autoimmune.

Corrente e previsione

Il corso e la prognosi sono estremamente variabili. Il corso ha un carattere ondulatorio con episodi di deterioramento, quando l'ittero e la debolezza aumentano. L'esito dell'epatite cronica che procede in questo modo, con rare eccezioni, è inevitabilmente la cirrosi.

Il tasso di sopravvivenza a 10 anni è del 63%. La remissione, ottenuta dopo 2 anni di terapia con corticosteroidi, in un terzo dei pazienti dura fino a 5 anni, mentre due terzi hanno ricadute e richiedono un secondo ciclo di trattamento. Con la nomina ripetuta di corticosteroidi, ci sono più effetti collaterali. L'aspettativa di vita media è di 12,2 anni. Il più alto tasso di mortalità si osserva durante i primi 2 anni, quando la malattia è più attiva. La remissione stabile è più caratteristica dei casi in cui la malattia viene diagnosticata precocemente e si ottiene un'immunosoppressione adeguata. La terapia con corticosteroidi prolunga la vita dei pazienti, ma la maggior parte alla fine sviluppa la fase terminale della cirrosi.

Le donne in menopausa rispondono alla terapia iniziale con corticosteroidi, ma sviluppano più effetti collaterali nel tempo.

I pazienti con HLA-B8, di norma, sono più giovani, hanno una foto di una malattia più grave al momento del trattamento e le recidive sono più spesso sviluppate.

Vene espanse dell'esofago - scoperta non così frequente del primo periodo. Tuttavia, il sanguinamento da varici esofagee e insufficienza epatocellulare sono cause comuni di morte.

Epatite a cellule giganti sinciziale

Questo tipo di epatite cronica è stato menzionato una volta in connessione con l'infezione da paramixoma. La conferma affidabile del ruolo di questa infezione, tuttavia, non viene ricevuta. La trasformazione delle cellule giganti sembra essere rilevante per molte forme di malattia del fegato, tra cui l'epatite cronica autoimmune, la colangite sclerosante primaria e l'infezione da HCV.

(495) 50-253-50 - informazioni su malattie del fegato e delle vie biliari

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